Dre Danica Stanimirovic, Chef de programme, Thérapeutiques au-delà de la barrière hémato-encéphalique, qui présente des molécules porteuses capables de transporter les produits biologiques au cerveau au Biotransfert 2014 à Toronto

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Vidéo de la Dre Danica Stanimirovic, Chef de programme, Thérapeutiques au-delà de la barrière hémato-encéphalique, qui présente des molécules porteuses capables de transporter les produits biologiques au cerveau au Biotransfert 2014 à Toronto.

Transcription :

(À l'écran: Présentation - Transporteurs pour franchir la barrière hémato-encéphalique: Une plateforme pour livrer les biothérapeutiques à des cibles dans le SNC. Centre de recherche en thérapeutique en santé humaine, Conseil national de recherche Canada)

Merci, Bernard. Merci à tous. Aujourd'hui, je vous présenterai une plateforme technologique permettant à des agents biothérapeutiques de franchir la barrière hémato-encéphalique pour pénétrer dans le système nerveux central.

(À l'écran: diapositive de présentation - Marché et Dynamiques)

Pour débuter, voici quelques explications sur le but de notre démarche. Comme l'a mentionné Bernard, les produits biologiques constituent désormais le créneau à croissance la plus rapide du marché pharmaceutique. On s'intéresse de plus en plus aux indications du système nerveux central en raison de l'expansion du marché dans ce domaine, mais aussi à cause du vieillissement de la population et du coût très élevé des maladies associées.

(À l'écran: diapositive de présentation - Opportunité: Livraison des produits biologiques aux cibles dans le SNC)

Nous essayons donc de saisir l'occasion pour étendre l'usage des produits biologiques au système nerveux central. De cette façon, nous créerions un vaste marché pour les produits biologiques médicaux, ce qui en facilitera la commercialisation pour le traitement des maladies chroniques. Malheureusement, un obstacle majeur s'y oppose: l'impossibilité pour ces produits de pénétrer dans le système nerveux central en raison de la barrière hémato-encéphalique.

(À l'écran: diapositive de présentation - Défi: Les produits biologiques ne peuvent pas franchir la BHE)

Actuellement, on administre surtout ces produits par intervention neurochirurgicale avec l'assistance de technologies de pointe en imagerie. En voici des exemples: rupture de la barrière hémato-encéphalique par osmose, infusion intrathécale, faisceau concentré d'ultrasons. Ces techniques présentent néanmoins des lacunes. Certaines sont invasives ou ont des effets secondaires. Elles exigent l'hospitalisation et une imagerie très coûteuse. On ne peut pas vraiment les appliquer à un grand nombre de patients. Bref, il s'agit de techniques très particulières présentant de nombreux inconvénients.

(À l'écran: diapositive de présentation - Livraison non invasive au-delà de la BHE)

Pour administrer des médicaments de manière non invasive à travers la barrière hémato-encéphalique, il faut des technologies recourant à des récepteurs spécifiques qui s'expriment à la surface des cellules endothéliales formant cette barrière, des cellules qui acheminent naturellement au cerveau les macromolécules essentielles à son métabolisme. Le récepteur de la transferrine, le récepteur de l'insuline et le récepteur LRP en sont des exemples. Il existe quelques anticorps contre ces récepteurs, mais ce n'est pas idéal, car ces derniers sont fort nombreux et participent à de très importantes fonctions physiologiques. En outre, les molécules créées engendrent une certaine toxicité au site visé.

(À l'écran: diapositive de présentation - La technologie du CNRC)

La technologie du CNRC comprend un pipeline de transporteurs qui véhiculent les substances à travers la barrière hémato-encéphalique, ainsi que de nouvelles cibles pour les produits biologiques dans le système nerveux central. À ces technologies s'ajoutent un savoir-faire unique, des modèles et des méthodes propres à la barrière hémato-encéphalique, des biomarqueurs cérébrovasculaires et un pipeline interne de produits biologiques activés par cette barrière.

(À l'écran: diapositive de présentation - Les transporteurs BHE du CNRC: Anticorps à domaine simple)

Le CNRC dispose donc de transporteurs qui traversent la barrière hémato-encéphalique. C'est des anticorps à domaine unique, c'est-à-dire des fragments d'anticorps dix fois plus petits qu'un anticorps ordinaire. Ceux-ci sont monomères, modulaires et adaptables, se prêtent à merveille au développement et peuvent être facilement optimisés pour de multiples applications.

(À l'écran: diapositive de présentation - Les transporteurs BHE du CNRC)

Ces transporteurs sont des anticorps à domaine unique de camélidés qui ont été humanisés. On les a isolés par dépistage phénotypique dans divers modèles de la barrière hémato-encéphalique ou par production d'anticorps à domaine unique contre des cibles précises sur les cellules endothéliales du cerveau. Nous disposons aussi d'un pipeline d'anticorps de domaine humain. Grâce à ce pipeline de transporteurs, il est possible de concevoir des produits biologiques très avant-gardistes, des anticorps bi-spécifiques, surtout en combinant les transporteurs à domaine unique à des molécules thérapeutiques de format varié.

(À l'écran: diapositive de présentation - Démonstration)

Voici quelques possibilités de molécules produites d'après la zone spécifique de l'anticorps, mais aussi des conjugués anticorps-médicament. Ceci n'est qu'une démonstration de la technologie où l'anticorps thérapeutique est fusionné à un transporteur de la barrière hémato-encéphalique issu d'un anticorps à domaine unique, en bleu. Et voici le même anticorps thérapeutique composé d'une protéine VHH témoin fusionnée à un anticorps à domaine unique témoin qui, lui, ne traverse pas la barrière. Quand on les inocule à un animal et examine le comportement pharmacologique des deux anticorps, on constate qu'ils agissent essentiellement de la même façon dans le sérum. Ils ont la même pharmacocinétique. Cependant quand on examine le LCR, on se rend compte que seul l'anticorps fonctionnalisé avec le transporteur s'est considérablement multiplié. Grâce à ces études et à d'autres, semblables, nous savons maintenant que les transporteurs qui traversent la barrière hémato-encéphalique exposent 15 à 25 fois plus le cerveau aux anticorps thérapeutiques et multiplient la puissance de ceux-ci par 30.

(À l'écran: diapositive de présentation - Exploitation de la technologie: Modèle d'affaires)

Notre modèle pour exploiter commercialement cette technologie comporte deux volets. Le premier est le développement conjoint, en vertu duquel nous collaborons avec un partenaire pour fonctionnaliser son principal agent thérapeutique avec les transporteurs mis au point au CNRC, puis l'aidons à perfectionner, à valider et à caractériser la molécule fusionnée grâce à nos techniques et méthodes exclusives. L'autre volet est une aide ponctuelle, c'est-à-dire une évaluation du degré de pénétration de la barrière hémato-encéphalique par diverses molécules du partenaire au moyen de nos modèles expérimentaux. Les transporteurs du CNRC peuvent être exploités de manière nonexclusive sous licence ou servir au développement de produits en tandem avec un partenaire.

(À l'écran: diapositive de présentation - Niveau d'avancement de la technologie)

Pour ce qui est du niveau d'avancement de la technologie, ces transporteurs ont déjà été licenciés à plusieurs partenaires qui en développent une application thérapeutique pour une gamme de maladies, sous plusieurs formats de molécules biologiques, comme des anticorps, des peptides et des enzymes thérapeutiques. Dans certains cas, quelques technologies sont moins abouties et il nous arrive d'en terminer l'optimisation avec des partenaires.

(À l'écran: diapositive de présentation - Industries ciblées)

Donc, avec cette technologie, nous visons les sociétés biopharmaceutiques possédant un pipeline de produits thérapeutiques pour le système nerveux central ou de produits thérapeutiques et biologiques qui n'étaient pas destinés à celui-ci au départ, mais pourraient le devenir, les entreprises spécialisées dans l'administration de médicaments et les possibilités de recherche concertée.

(À l'écran: diapositive de présentation - Avantage technologique du CNRC)

En résumé, les avantages que procure la technologie du CNRC dans ce domaine comprennent un pipeline de transporteurs qui sont des fragments d'anticorps, qui traversent la barrière hémato-encéphalique et qui peuvent servir de blocs de construction modulaires pour des produits biologiques uniques. Nous possédons aussi une vaste expertise dans l'ingénierie des molécules fusionnées, l'optimisation de leurs affinités et leur perfectionnement. Enfin, nous travaillons sur de nouvelles cibles plus sélectives à la barrière hémato-encéphalique, présentant un meilleur profil sur le plan de la toxicité et dont le mode d'administration peut être adapté en fonction des effets thérapeutiques recherchés.

(À l'écran: diapositive de présentation - Propriété intellectuelle)

Nous avons de nombreux brevets sur cette technologie.

(À l'écran: diapositive de présentation - Danica Stanimirovic. Directrice R-D, Département de bioscience translationelle, TSH et Chef, Programme des thérpeutiques au-delà de la barrière hémato-encéphalique. 613-993-3730. Danica.Stanimirovic@nrc.gc.ca. Stacey Nunes, Chef, Relations avec les clients 613-993-9212. Stacey.Nunes@nrc.gc.ca.

Voici les personnes à contacter si vous souhaitez en discuter davantage. Vous pouvez aussi me parler ou parler à Stacey Nunes, le responsable des relations avec la clientèle.

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