Accroître la demi-vie in vivo des protéines thérapeutiques (L-11944)

Survol

La modification post-traductionnelle des protéines thérapeutiques est souvent utilisée pour améliorer la demi-vie de molécules circulantes et, par le fait même, leur efficience. De nombreuses stratégies ont été déployées à cette fin, dont la modification covalente des protéines, par exemple par la pégylation (ajout par une méthode chimique de chaînes de polyéthylène glycol [PEG] aux protéines thérapeutiques), qui améliore la stabilité et la solubilité des protéines, en empêche la dégradation protéolytique et en réduit la clairance plasmatique. Toutefois, la pégylation des protéines repose sur la conjugaison chimique de chaînes de PEG aux groupements amines libres ou à des résidus de cystéine artificiels sur les protéines, ce qui peut aboutir à la modification hétérogène des protéines et à la perturbation de leur activité.

Le CNRC a mis au point un procédé in vitro en deux étapes qui permet de modifier enzymatiquement de façon homogène un site particulier sur les glycoprotéines à l’aide d’acide polysialique afin d’accroître la stabilité, la solubilité et la demi-vie circulante des protéines thérapeutiques.

Transfert de technologie

  • Licence pour l'exploitation commerciale

Applications de marché

  • Améliorer la demi-vie des protéines thérapeutiques utilisées pour traiter un large éventail de maladies

Comment ça fonctionne

Plusieurs protéines thérapeutiques sont glycosylées pendant leur production, qu’elles soient récupérées du sérum humain ou exprimées dans des lignées cellulaires. L’extrémité non réductrice de ces glycanes peut servir de substrat auquel d’autres modifications peuvent être apportées. Le procédé en deux étapes du CNRC consiste à déployer des enzymes exclusives à l’extrémité non réductrice des glycanes afin de permettre la polysialylation spécifique à ce site. De plus, ce procédé permet de modifier toute une gamme de glycanes, dont les glycanes bi-, tri-, tétra-antennaires avec un acide sialique terminal lié en alpha-2,3- ou en alpha-2,6.

Le CNRC a démontré la capacité de ce procédé à modifier trois glycoprotéines ayant des compositions différentes en N-glycanes : deux protéines thérapeutiques humaines, l'alpha-1-antitrypsine (A1AT) et le facteur IX, de même que la fétuine bovine. La polysialylation de l'A1AT avec le PSA a été effectuée sans nuire à sa fonction d'inhibiteur de l'élastase. Chez les modèles murins, l'A1AT modifiée par le PSA a présenté une demi-vie biologique accrue de façon marquée, sans diminution de bioactivité, avec changement de la voie d'élimination, celle-ci devenant hépatique, et sans absorption anormale par d'autres organes. Nous avons démontré qu’il est possible d'accroître par un facteur 18 la biodisponibilité de l'A1AT modifiée par le PSA en comparaison de l'A1AT non modifiée.

A1AT AUC (h*ng/ml) t1/2a (h) t1/2b (h) CL (ml/h)
A1AT 149.9 ± 47.12 0.44 ± 0.10 5.01 ± 1.47 14.33 ± 4.77
diSA-A1AT 984.3 ± 234.3 0.42 ± 0.031 13.45 ± 1.34 2.11 ± 0.51
PSA-A1AT 2691 ± 303.7 1.12 ± 0.14 27.32 ± 1.29 0.75 ± 0.085

Bénéfices

  • Plus grande stabilité, solubilité et demi-vie circulante des protéines thérapeutiques
  • Permet un dosage moins élevé et moins fréquent de protéines thérapeutiques

Brevets

  • CNRC Dossier 11944 : Brevets émis aux États-Unis et en Chine, en instance au Canada, en Europe, et au Japon.

Personne-ressource

Guy Le Houillier, Chef, Relations avec les clients
Téléphone : 514-496-6374
Courriel : Guy.LeHouillier@cnrc-nrc.gc.ca

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