RMN Biomoléculaire et recherche sur les protéines - Activités de recherche

Polypeptides bivalents pour le ciblage des tumeurs, l'imagerie médicale et l'intervention thérapeutique contrôlée

Stratégies antifongiques

Développement de systèmes polypeptidiques pour étudier les réseaux de signalisation biologiques

Polypeptides bivalents pour le ciblage des tumeurs, l'imagerie médicale et l'intervention thérapeutique contrôlée

Personne ressource : Feng Ni
Tél. : (514) 496-6729
Courriel : feng.ni@cnrc-nrc.gc.ca

Le groupe RMN biomoléculaire prépare la nouvelle génération de produits biopharmaceutiques destinés à traiter efficacement le cancer. Il envisage ces produits comme des outils moléculaires "intelligents" dont l'activité thérapeutique sera contrôlable et qui pourront contenir à la fois une "tête chercheuse" de tumeur et une balise moléculaire (molecular beacon) ou un agent contrastant à des fin d'imagerie. La stratégie consiste à associer physiquement des peptides de faible liaison (monovalents) pour concevoir des conjugués bivalents de haute affinité dans la conception de médicaments (inhibiteurs) ou des peptides à "tête chercheuse". Le potentiel d'activation ou de désactivation de la liaison fonctionnelle, un des avantages sans équivalent des ligands bivalents, ouvre la voie à la fabrication d'outils nanomoléculaires qui pourraient être activés aux endroits spécifiques où le besoin s'en fait ressentir. Le groupe isole les peptides monovalents soit en disséquant une interface protéine-protéine de façon fonctionnelle et structurale, soit en effectuant un criblage de banques phagiques d'expression de peptides. Ces méthodes ont permis d'identifier des polypeptides bivalents se liant de façon efficace à la cathepsine B, ainsi que plusieurs peptides monovalents se liant à deux autres marqueurs reconnus de tumeur, la progranuline et la clusterine humaines. Le groupe projette d'évaluer l'efficacité in vivo des peptides bivalents à "tête chercheuse" au moyen de modèles murins et d'associer ces peptides à "tête chercheuse" à des nanoparticules magnétiques (MNP) afin de les rendre disponibles in vivo, tout en obtenant une meilleure efficacité de ciblage grâce à la multivalence

Stratégies antifongiques

Personne ressource : Feng Ni
Tél. : (514) 496-6729
Courriel : feng.ni@cnrc-nrc.gc.ca

Candida albicans peut provoquer de graves infections sanguines menant à l'inflammation de l'endothélium, à l'activation de la coagulation du sang et en fin de compte à un choc septique. Lors d'une infection à grande échelle, les cellules de C. albicans peuvent provoquer la coagulation sanguine en favorisant la production d'un facteur Xa actif et la prothrombinase qui convertit la prothrombine en thrombine. Dans le cadre de nouvelles stratégies de traitement contre les infections à C. albicans, le groupe RMN biomoléculaire et recherche sur les protéines cherche à mettre au point des molécules multifonctionnelles contenant une "tête chercheuse" permettant d'administrer des anticoagulants thérapeutiques. Le groupe a développé une nouvelle génération de puissants inhibiteurs bivalents de thrombine composés uniquement d'acides aminés génétiquement encodables et pouvant contenir à la fois des peptides à "tête chercheuse" et des peptides thérapeutiques. Ces travaux ont été étendus à la conception d'inhibiteurs directs de thrombine (DTI) contenant une "tête chercheuse" qui cible certaines composantes circulantes du sang, ce qui permettrait l'administration d'anticoagulants thérapeutiques contre une maladie ou à un endroit spécifique.

Le groupe RMN biomoléculaire et recherche sur les protéines étudie également les interactions protéine-ligand impliquant les GTPases de petite taille moléculaire de la famille Rho de C. albicans, en particulier CaCdc42 et Rho1, qui jouent un rôle essentiel dans la colonisation et l'invasion de l'hôte par cette levure pathogène. L'analyse des interactions cellulaires de signalisation de CaCdc42 par spectroscopie de RMN et de fluorescence a révélé un mécanisme bivalent qui transforme une liaison de faible affinité en interactions protéine-protéine de haute affinité. À la lumière de ce nouveau mécanisme bivalent d'interaction Cdc42-effecteur, le groupe conçoit actuellement des inhibiteurs antifongiques de petite taille spécifiques aux GTPases Rho de levure.

Développement de systèmes polypeptidiques pour étudier les réseaux de signalisation biologiques

Personne ressource : Dmitri Tolkatchev
Tél. : (514) 496-7617
Courriel : dmitri.tolkatchev@cnrc-nrc.gc.ca

Le groupe RMN biomoléculaire représente l'IRB au sein d'une nouvelle collaboration internationale menée avec le Centre des Sciences Génomiques RIKEN, au Japon, dans le cadre d'un programme de recherche d'une durée de trois ans (2005 à 2007) intitulé "Stratégies de protéomique fonctionnelle pour une analyse exhaustive des interactions moléculaires". Cette recherche combine deux stratégies visant à comprendre la fonction protéique, qui passent toutes deux par la découverte de ligands ciblant des protéines ou des structures protéiques spécifiques. Le Centre RIKEN privilégie les composés organiques non peptidiques, l'utilisation de la résonance plasmonique de surface (SPR) ainsi que la spectrométrie de masse et la RMN pour caractériser les interactions protéine-ligand. En recourant à la conception structurelle et à la sélection combinatoire, le groupe RMN biomoléculaire cherche des inhibiteurs polypeptidiques qui lient certaines protéines avec des fonctions de régulation critiques. L'objectif ultime est d'identifier les points faibles des machineries cellulaires et des réseaux de signalisation, lesquels peuvent être régulés ou attaqués par des outils moléculaires ou des agents thérapeutiques conçus à cet effet. À cet égard, le groupe étudiera par RMN les polypeptides bivalents en tant que capteurs permettant d'évaluer la liaison de petites molécules à leur cible. Le groupe concevra ensuite des systèmes d'attachement universels (universal linkers) avec les protéines appropriées pour chaque système dans le but de mettre au point des conjugués nanomoléculaires qui permettront d'intervenir de façon sélective dans les réseaux protéiques de signalisation. Le groupe utilisera l'information fonctionnelle obtenue grâce à ces études pour raffiner ou orienter les efforts de découverte de molécules de petite taille vers des interactions "protéine-protéine" d'intérêt thérapeutique.

Information pertinente

Instituts:

• Institut de recherche en biotechnologie du CNRC