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La barrière hémato-encéphalique protège le cerveau des dangers potentiels comme les bactéries. Malheureusement, elle interdit aussi l’administration de traitements contre les tumeurs et d’autres maladies. Un cheval de Troie moléculaire pourrait bien y remédier.
La nature l’a créée pour protéger le cerveau : une paroi quasi impénétrable qui met cet organe vital à l’abri du danger. Baptisé « barrière hémato-encéphalique », ce périmètre de haute sécurité se compose de cellules endothéliales (les cellules formant les parois des vaisseaux sanguins) et de pompes biochimiques serrées les unes contre les autres, interdisant aux corps étrangers de pénétrer dans les tissus cérébraux par les capillaires qui les nourrissent.
« Notre cerveau a besoin d’un microenvironnement extrêmement bien régulé pour que les neurones puissent fonctionner », explique Danica Stanimirovic, neurobiologiste au CNRC. « Pour préserver cet environnement, les vaisseaux sanguins qui irriguent le cerveau sont intimement régis et associés afin que virtuellement rien ne puisse pénétrer dans l’encéphale. Plus de 95 % des molécules qui circulent dans le sang n’arrivent pas à traverser la barrière hémato-encéphalique. »
Cette barrière ne laisse entrer que les quelques molécules dont le cerveau a besoin, soit des éléments nutritifs et de l’insuline. À peu près tout ce qui pourrait constituer une menace pour le système nerveux central demeure à l’extérieur, y compris les substances étrangères et les bactéries. « Malheureusement, la barrière hémato-encéphalique bloque aussi les médicaments qui pourraient soigner certaines affections comme les tumeurs, la sclérose en plaques ou la maladie d’Alzheimer », poursuit la neurobiologiste.
Le saviez-vous?
Les maladies neurologiques représentent plus de 35 % du fardeau médical des pays industrialisés. « Le coût actuel de leur traitement est faramineux, déclare Mme Stanimirovic, et ce coût devrait littéralement exploser avec le vieillissement de la population. »
Mme Stanimirovic dirige l’équipe du CNRC qui a mis au point un nouvel instrument pour faire passer des médicaments de l’autre côté de la barrière hémato-encéphalique. Ces recherches pourraient jouer un rôle déterminant dans le déblocage d’une série toujours plus nombreuse de médicaments potentiellement bénéfiques mis au point par les sociétés pharmaceutiques. La plupart des médicaments en question sont de grosses molécules comme des anticorps et des vaccins, lesquels ne peuvent spontanément pénétrer dans le cerveau. Bien qu’il en existe, les méthodes permettant d’administrer des médicaments au cerveau (l’inoculation directe, par exemple) sont très envahissantes et ne conviennent pas aux malades qui reçoivent un traitement quotidien.
L’approche du CNRC fait appel à une famille d’anticorps découverts chez les camélidés (dont font partie les lamas et les chameaux). Ces anticorps « à domaine unique » se spécialisent dans l’identification des molécules et sont dix fois plus petits que les anticorps humains. Il est possible de les modifier pour qu’ils transportent un médicament et reconnaissent une molécule réceptrice précise à la surface des cellules qui constituent la barrière hémato-encéphalique, afin de s’y fixer.
Une fois que l’anticorps et le médicament qu’il transporte entre en contact avec ce récepteur, la cellule avale le complexe anticorps-médicament-récepteur, qui agit en quelque sorte comme un cheval de Troie, pour le régurgiter de l’autre côté de la barrière. « Jusqu’à présent, nous avons isolé plusieurs anticorps prometteurs, dont un en particulier qui achemine efficacement les médicaments dans le cerveau », affirme Mme Stanimirovic.
« On parle ici de plateforme technologique. En d’autres termes, une entreprise pourrait y recourir pour administrer le médicament de son choix et une autre s’en servir pour apporter un peptide précis au cerveau, reprend la chercheuse. Actuellement, le CNRC travaille avec plusieurs partenaires sur des médicaments potentiels pour diverses maladies dont celle d’Alzheimer. »
L’équipe du CNRC cherche aussi comment charger davantage son cheval de Troie lorsqu’il traversera la barrière hémato-encéphalique. « Nous mettons au point une nanoparticule qu’on bourrera de molécules médicamenteuses ou d’agents d’imagerie et fixera aux anticorps à domaine unique », précise Abedelnasser Abulrob, le scientifique du CNRC à la tête du projet. 
Les anticorps à domaine unique
En 1993, des scientifiques ont découvert qu’à l’inverse des autres mammifères, les camélidés (famille qui inclut les lamas et les chameaux) produisent deux sortes d’anticorps : ceux de forme classique, en Y, communs à l’ensemble des mammifères, qui regroupent quatre chaînes polypeptidiques, et des anticorps ne comptant que deux de ces chaînes. Sur les anticorps à double chaîne, la partie qui identifie les molécules étrangères (ou antigènes) et s’y attache lors d’une attaque contre le système immunitaire s’appelle « anticorps à domaine unique ».
Les anticorps à domaine unique se caractérisent par une très grande affinité avec l’antigène ciblé et par une étonnante stabilité, peu importe le pH, la température et d’autres conditions. Il est aussi très facile de les produire massivement avec E. coli et d’autres microorganismes telles les levures, ce qui en fait des agents thérapeutiques peu coûteux.
« Il y a environ dix ans, nous avons créé une banque d’anticorps à domaine unique qui rassemble près d’un milliard de clones. L’idée était de profiter des propriétés de ces anticorps pour la recherche et le développement de médicaments précis », explique Jamshid Tanha, biologiste moléculaire du groupe du génie des anticorps, au CNRC. « Nous sommes parvenus à transformer cette banque en réservoir d’anticorps à domaine unique pour plusieurs cibles thérapeutiques et pour le récepteur du cerveau qui fait office de cheval de Troie. »
